La fase sperimentale del trapianto di cuore inizia nel 1905 con Carrel Guthrie, che operò un trapianto cardiaco eterotopico da cane a cane. Nel 1960 Lower e Shumway descrivono il primo trapianto cardiaco ortotopico nell'animale.

Il primo trapianto di cuore al mondo fu eseguito il 3 dicembre 1967 dal chirurgo sudafricano Christiaan Barnard all'ospedale Groote Schuur di Città del Capo, su Louis Washkansky, di 55 anni, che morì 18 giorni dopo. La donatrice fu una ragazza di 25 anni, Denise Darvall, morta in seguito a un incidente stradale. Il 2 gennaio 1968 lo stesso professor Barnard eseguì il secondo trapianto cardiaco sul dentista Philip Bleiberg, che visse con il cuore nuovo per 19 mesi.

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