Proteina di membrana presente solo su uno dei due foglietti del doppio strato fosfolipidico della membrana cellulare. Le proteine periferiche, dette anche estrinseche in contrapposizione alle proteine integrali o intrinseche, nella maggior parte dei casi non formano legami covalenti con i fosfolipidi della membrana, ma sono di solito legate a essi indirettamente, attraverso interazioni con le proteine integrali, o direttamente per interazione con le teste polari dei lipidi. Grazie alla tecnica del congelamento-frattura è stato possibile separare la membrana plasmatica nei suoi due foglietti costituenti, mettendo in evidenza le due superfici idrofobiche. Le immagini al microscopio elettronico hanno rivelato che le proteine integrali tendono a essere più numerose sulla faccia chiamata P, ossia sul lato più vicino al citoplasma, rispetto alla faccia E, rivolta verso lo spazio extracellulare. Le proteine situate sul lato citosolico comprendono proteine del citoscheletro come la spettrina, l’actina degli eritrociti e la proteina chinasi C, coinvolta nei meccanismi cellulari di trasduzione del segnale. Un importante gruppo di proteine presenti sul lato extracellulare è costituito da enzimi idrosolubili associati alle teste polari dei fosfolipidi. Tra questi enzimi, è noto il gruppo delle fosfolipasi che idrolizzano legami nelle teste fosfolipidiche e che svolgono un ruolo essenziale nella degradazione delle membrane cellulari danneggiate o invecchiate.

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